Le principe de l'essai contrôlé randomisé en double aveugle est la seule méthodologie scientifiquement reconnue pour éviter les diverses sources d'erreurs dans l'analyse finale des résultats. Cependant, ce procédé n'est pas toujours possible à réaliser.
Ce principe repose sur la comparaison entre le groupe recevant le produit testé et le groupe contrôle ne recevant pas ce produit, afin de déduire l'effet propre du produit testé. Du fait de l'existence d'un groupe contrôle, l'essai est dit contrôlé. Le groupe contrôle constitue une référence, représentant ce qui se passe en l'absence d'administration du produit testé. Le produit testé est comparé soit à un placebo, soit à un médicament de référence (dans le cas où la maladie bénéficie déjà d'un traitement) dans l'indication thérapeutique étudiée. Elles permettent d'évaluer le rapport bénéfice/risque du produit.
Ce principe repose aussi sur l'attribution aléatoire des « traitements » et l'utilisation du double-aveugle. La répartition des participants dans les deux groupes (ou plus selon les protocoles) se fait par un tirage au sort nommé « randomisation » (de l'anglais random : aléatoire). L'essai est dit randomisé. Ce tirage au sort est essentiel pour s'assurer que les groupes de patients sont comparables.
Ni les groupes de personnes participant à l'essai, ni les investigateurs ne savent qui prend le produit supposé actif et qui prend le placebo (ou le médicament de référence). C'est pour cela que l'essai est dénommé « essai comparatif randomisé en double aveugle (ou double insu). Le but du double insu est de faire que les groupes soient indiscernables à la fois par les participants à l'essai et par les investigateurs.
Enfin, juger de l'efficacité du nouveau produit à travers « l'outil statistique » est une nécessité absolue. Cette efficacité sera mesurée sur des critères de jugement précis, définis dans le protocole avant le début de l'essai.