Un tableau de paralysies rapidement progressives chez un enfant, a fortiori chez un nourrisson, doit faire évoquer le diagnostic. Le diagnostic d’amyotrophie spinale proximale est ensuite confirmé par un test génétique basé sur l’analyse de l'ADN effectuée à partir de prélèvements sanguins ou de salive.. Ce test est positif dans 95 à 98% des cas selon les études. . On peut ainsi, et dans la majorité, éviter d’avoir à recourir à une biopsie musculaire.

Le conseil génétique des personnes apparentées (potentiellement hétérozygotes ou porteuses saines de l’anomalie génétique) est désormais possible en France (Hôpitaux Robert Debré et Necker à Paris ; CHU de Rouen).

La détection d'une délétion hétérozygote chez les parents peut également apporter une aide au diagnostic positif d'amyotrophie spinale infantile lorsque l'enfant est décédé il y a longtemps avec un tableau clinique d'amyotrophie spinale sans que son ADN n'ait pu être conservé et le diagnostic génétique posé.

L'évolution des amyotrophies spinales proximales est variable, et il est difficile de se prononcer sur l'avenir. Cependant, plus le début est précoce (dès la naissance ou au cours des premiers mois de la vie), plus le pronostic est sévère.
Dans les types I vrai, le pronostic est particulièrement sombre. Mais de manière plus globale, c’est souvent le degré d’atteinte respiratoire et la qualité de la prise en charge en général qui conditionne le pronostic vital à moyen-long terme.
Quelle que soit l'importance de l'atteinte neurologique, l'évolution spontanée en l'absence de prise en charge orthopédique se fait vers des déformations (scoliose, flexum...) qui deviennent douloureuses et compromettent le confort de vie. C'est pourquoi une prise en charge adaptée est fondamentale.

La compréhension de la physiopathologie des SMA est encore incomplètement connue du fait de la diversité et de la complexité des processus biologiques mis en jeu.

Les différents types d'amyotrophies spinales proximales sont tous dus à des anomalies du même gène situé sur le chromosome 5 (région 5q12.2-13.3). Ce gène code la protéine SMN (Survival MotoNeuron).
Chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale, l'expression de la protéine SMN est fortement réduite dans les motoneurones de la moelle épinière. La gravité des symptômes est en grande partie liée à la quantité de protéine SMN résiduelle dans ce type de cellules : moins il y en a, plus la maladie est grave.

Dans la même région du chromosome 5, le gène SMN1 est flanqué d’un ou plusieurs gènes SMN2, des copies quasi-conformes de SMN1.  Le gène SMN2 dont l’ARN messager diffère de celui de SMN1 à quelques nucléotides près. Le gène SMN2 code à 80% une protéine SMN tronquée de l’exon 7 et non fonctionnelle (SMNΔ7) et une protéine SMN fonctionnelle mais en quantité insuffisante pour protéger de la maladie.

La protéine SMN est dite ubiquitaire (elle est présente dans toutes les cellules) et pourtant, son absence est responsable d’une mort cellulaire très ciblée, en l’occurrence celles des motoneurones. Cette sélectivité est encore très mal comprise. La protéine SMN est capable de former un complexe avec des protéines appelées gemines. Ce complexe SMN joue un rôle déterminant dans l’assemblage du splicéosome (machinerie moléculaire constituée principalement des snRNPs (small nuclear ribonucleoprotein particles) et nécessaire à la maturation du pré-ARNm). Il a été montré qu’en l’absence totale du complexe SMN, le splicéosome n’est pas assemblé. Les travaux de l’équipe américaine de G. Dreyfuss (juillet 2005) ont montré que l’assemblage du splicésome est directement proportionnel à la quantité de la protéine SMN. De plus, dans les cellules de patients atteints de SMA, la capacité d’assemblage du splicésome est d’autant réduite que le niveau de SMN est faible.

La protéine SMN est localisée en partie dans des granules associées au cytosquelette des prolongations neuronales, axone et dendrites (neurites). Plusieurs publications ont signalé le rôle de la protéine SMN dans la croissance axonale. Ainsi il a été montré que les neurones, dont l'exon 7 du gène SMN1 est muté ne présentent pas de prolongations, ou celles-ci sont nettement plus courtes que celles des autres neurones. Une surexpression de la protéine SMN induit la croissance des neurites dans des cellules en culture. Il a été également montré que des défauts de croissance axonale sont impliquées dans l'apparition d'une amyotrophie spinale.

Une étude américaine a montré chez le poisson zèbre, qu’en cas de  faible synthèse de protéine SMN, les axones des motoneurones ne poussent pas dans la bonne direction au cours du développement.

De nouvelles voies ont été explorées sur des modèles murins très sophistiqués créés par J. Melki (laboratoire de Neurogénétique moléculaire à Evry) et son équipe. Les chercheurs ont montré que, sur ces modèles animaux, la cardiotrophine-1 (drogue neuroprotectrice) atténuait la progression de la maladie. Par ailleurs, la transplantation de cellules de moelle osseuse a augmenté de façon surprenante la régénération des fibres musculaires des souris (Myologie 2005).

Deux composés (quinazoline et indole) capables d’augmenter le niveau de la protéine SMN et le nombre de gems dans des cellules provenant de patients atteints de SMA ont été identifiés (juillet 2005). Les gems sont des complexes moléculaires localisés dans le noyau des cellules et dans lesquels sont associées la protéine SMN et des protéines appelées gemins ; le nombre de gems est diminué dans la SMA.

Une équipe américaine a montré (août 2005) que l’hydroxyurée faisait augmenter le taux d’expression du gène SMN2, de l’ARN et de la protéine SMN dans des cultures de cellules provenant de patients atteints de SMA

Des résultats prometteurs pour réintégrer l’exon 7 dans l’ARN messager de SMN2 et de produire ainsi la protéine SMN fonctionnelle en quantité suffisante ont été publiés (décembre 2005).  Les chercheurs américains ont utilisé des petits ARN U7 modifiés contenant des séquences anti-sens spécifiques. Les petits ARN U7 existent naturellement dans l’organisme et interviennent dans le mécanisme d’épissage.

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