Le riluzole est un médicament ayant une action neuroprotectrice et déjà prescrit dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Une précédente étude dans l’amyotrophie spinale (SMA), maladie  touchant également le motoneurone, avait montré son absence de toxicité chez l’enfant et livré les premiers éléments de pharmacocinétique. L’essai ASIRI (dont le promoteur est l’AP-HP), étude de phase II/III réalisée sur des patients atteints de SMA de type II ou III, a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du riluzole sur cette population.
Le Pr Brigitte Estournet (Hôpital Raymond Poincaré, Garches), qui en est l’investigateur principal, revient sur cet essai maintenant terminé, dont les résultats sont encore en cours d’analyse.

Rappelez-nous les grandes lignes de l’essai ASIRI.
Pr Brigitte Estournet : Il s’agit d’un essai randomisé de phase II/III, multicentrique, en double aveugle, dont l’objectif est de savoir si le riluzole est bien toléré et efficace (peut-il ralentir l’évolution de la maladie ?) chez des enfants et jeunes adultes atteints d’amyotrophie spinale de type II ou III. Deux groupes de patients (au total 141 patients de 6 à 20 ans), l’un recevant le riluzole (50 mg/jour) et l’autre le placébo, ont été comparés. La fonction motrice, critère principal de l’étude, a été évaluée grâce à l’échelle de mesure de la fonction motrice (MFM) ; des critères secondaires (capacité vitale, qualité de vie, tolérance) l’ont été également.
L’essai s’est déroulé en deux temps : une période de 2 ans durant laquelle les patients inclus ont reçu soit le riluzole soit le placébo (« en aveugle »), suivie d’une période dite « en ouvert » où les patients ayant terminé la première phase et le souhaitant, ont reçu (et reçoivent encore) du riluzole sous surveillance médicale. L’essai est aujourd’hui terminé. Les données recueillies durant la première phase sont en cours d’analyse. L’aveugle n’est toutefois pas encore levé.

Quels sont les premiers résultats de l’essai ?
Pr B.E. : Pour l’heure, seule la mesure de la fonction motrice a été analysée, de manière globale, sur l’ensemble des patients. Les analyses ne montrent pas de différence significative (statistiquement prouvée) entre le groupe traité et le groupe placébo. Ce qui signifie que le riluzole n’aurait pas d’efficacité significative dans la SMA comme on en avait fait l’hypothèse.
Toutefois, l’analyse des autres critères, notamment la fonction respiratoire (capacité vitale), tout comme l’étude plus fine des sous-groupes de l’essai, sont nécessaires pour pouvoir conclure. Les résultats définitifs seront probablement connus à l’automne, cette analyse devant être réalisée pendant l’été.

Les patients traités par le riluzole (phase « en ouvert »), pourront-ils continuer à le recevoir ?
Pr B.E : Cette phase s’achève : en effet, le stock de riluzole disponible pour l’essai sera bientôt épuisé. Chaque patient termine donc le traitement en cours puis l’arrêtera après une dernière visite de contrôle (visite de fin d’essai), et ce quel que soit le centre investigateur concerné.
Ensuite, la prescription du riluzole dans la SMA dépendra des résultats que l’on attend encore. Cependant, si l’efficacité n’est pas prouvée, l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) ne pourra pas être obtenue et le riluzole ne pourra pas être remboursé par la sécurité sociale dans cette indication.

Dans un article publié en mars 2010, une équipe américaine a utilisé chez une souris modèle de SMA des vecteurs viraux exprimant la protéine SMN humaine (AAV8-hSMN) et pouvant atteindre les neurones de la moelle épinière. Le traitement a permis une amélioration de la production de protéine SMN dans la moelle épinière, une augmentation de la taille des fibres musculaires et une amélioration de la structure de la jonction neuromusculaire. Ces effets se traduisent par une amélioration de la force musculaire et de la fonction motrice des souris. La durée de vie moyenne des souris traitées a également été augmentée, atteignant 50 jours contre 15 pour les souris non traitées. Enfin l’utilisation d’un autre vecteur (scAAV8-hSMN) permettant une expression plus précoce de la SMN, a permis d’améliorer encore la durée de vie des souris traitées jusqu’à 157 jours.
Ces résultats confirment ceux d’une autre équipe américaine publiés en février 2010 montrant chez la souris l’intérêt de la thérapie génique et de ce type de vecteurs viraux dans la SMA.

Référence : Passini MA et coll. CNS-targeted gene therapy improves survival and motor function in a mouse model of spinal muscular atrophy. J Clin Invest. 2010 Mar 15. pii: 41615. doi: 10.1172/JCI41615. [Epub ahead of print]

Dans un article publié en mars 2010, des chercheurs américains financés par l’AFM, montrent que le mécanisme moléculaire conduisant à la production de la protéine tronquée SMNdelta7, génère également une séquence signal de dégradation. Ce signal conduit à la destruction de la protéine mais une mutation dans la partie de la protéine SMNdelta7 contenant ce signal, suffit à inactiver celui-ci et à empêcher la destruction de la protéine. SMNdelta7 est alors capable de restaurer la viabilité de cellules ne produisant pas de protéine SMN. Les auteurs concluent que la protéine SMNdelta7 est en fait une protéine fonctionnelle, et que sa stabilisation pourrait empêcher ou diminuer la sévérité de la SMA.

Référence : Cho S et coll. A degron created by SMN2 exon 7 skipping is a principal contributor to spinal muscular atrophy severity. Genes Dev. 2010 Mar 1;24(5):438-42.

L’une des pistes de traitement des amyotrophies spinales proximales (SMA) consiste à essayer d’augmenter la production de protéine SMN entière à partir du gène SMN2.
Dans un article publié en février 2010, une équipe américaine a identifié une molécule de la famille des tétracyclines (une famille chimique comprenant des molécules antibiotiques) capable d’augmenter la production de protéine SMN entière dans des fibroblastes de patients et dans un modèle murin de SMA. Les auteurs soulignent toutefois que cette molécule dont le mécanisme d’action n’est pas encore élucidé, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, condition probablement obligatoire pour un traitement de la SMA.

Référence : Hastings ML et coll. Tetracyclines That Promote SMN2 Exon 7 Splicing as Therapeutics for Spinal Muscular Atrophy. Sci Transl Med. 2009 Nov 4;1(5):5ra12.

Dans un article publié en février 2010, une équipe taïwanaise a montré que la stathmine, une protéine impliquée dans la maintenance des microtubules, était produite en excès dans des modèles cellulaires et souris de SMA. Cette surproduction était corrélée avec la sévérité de la SMA chez les souris. Une désorganisation des microtubules et une diminution de leur densité ont été également observées dans ces modèles. Les chercheurs ont montré que l’inhibition de la production de la stathmine dans les modèles cellulaires et dans les souris modèles, améliorait les manifestations de la SMA ce qui suggère que la stathmine est impliquée dans les mécanismes en cause dans la maladie.

Référence : Wen HL et coll. Stathmin, a microtubule destabilizing protein, is dysregulated in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2010 Feb 22. [Epub ahead of print]

Dans un article de février 2010, des chercheurs danois ont publié une enquête sur la façon dont les personnes ayant une SMA de type II perçoivent leur qualité de vie. Dix sept hommes et douze femmes ayant une SMA de type II et âgés de 18 à 69 ans ont ainsi répondu à des questions sur leur vie quotidienne et trois ont rapporté leur vision personnelle de leur vie de tous les jours. Il ressort de cette enquête que la majorité d’entre eux jugent leur qualité de vie bonne malgré des difficultés à accomplir certains actes quotidiens. La proportion de personnes célibataires, sans emploi, ou en difficultés financières est supérieure chez les patients atteints de SMA mais en général, les personnes interrogées estiment ont (ou gardent) un sentiment de contrôle sur leur vie en dépit de leur lourde dépendance physique. Leur vie sociale est satisfaisante et elles arrivent à faire les choses qu’elles souhaitent réaliser. L’enquête a révélé un certain nombre de différences entre les hommes et les femmes tant statistiquement que sur l’évaluation personnelle de leur situation. La moitié des personnes se sont dites inquiètes de l’évolution de leur maladie, les femmes étant tout particulièrement préoccupées par la perte de leur autonomie.

Référence : Jeppesen J et coll. Living and ageing with spinal muscular atrophy type 2: observations among an unexplored patient population. Dev Neurorehabil. 2010 Oct;13(1):10-8.

Des travaux publiés en juillet 2006 par une équipe allemande avaient montré qu’une molécule, le SAHA, augmente le taux de protéine SMN codée par le gène SMN2 dans des cellules issues de personnes ayant une amyotrophie spinale proximale (SMA) ainsi que dans des neurones de rat. En outre, le SAHA, qui a déjà été utilisé dans des essais cliniques contre le cancer, est bien toléré chez l’homme et présente une bonne biodisponibilité quand il est administré par voie orale.
Dans un article publié en janvier 2010, la même équipe a confirmé l’intérêt du SAHA pour le traitement de la SMA dans deux modèles souris de SMA. Dans ces deux modèles, le SAHA a permis une amélioration de la durée de vie moyenne, du poids et de la fonction motrice des souris traitées. Une diminution de la perte des neurones de la moelle épinière ainsi qu’une augmentation de la taille des jonctions neuromusculaires et des fibres musculaires ont également été constatées. Enfin, le traitement a permis une augmentation de la production de SMN dans la moelle épinière et dans les muscles.

Référence : Riessland M et coll. SAHA ameliorates the SMA phenotype in two mouse models for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2010 Jan 22. [Epub ahead of print]

Dans un article publié en janvier 2010, des chercheurs canadiens ont montré que le déficit en protéine SMN, impliqué dans l’amyotrophie spinale (SMA), entraine chez la souris modèle une augmentation de l’activation de la protéine RhoA. Celle-ci joue un rôle clé dans la dynamique du cytosquelette d'actine en activant à son tour différentes protéines (dites « protéines effectrices »). L’administration d’un inhibiteur de la protéine kinase ROCK (le Y-27632), une des protéines effectrices de RhoA, conduit à une augmentation de la durée de vie des souris traitées. Les chercheurs ont montré que cela était associé à une meilleure formation de la jonction neuromusculaire ainsi qu’à une augmentation de la taille des fibres musculaires chez ces souris. Aucune augmentation de protéine SMN n’a en revanche été observée, montrant que les effets bénéfiques obtenus grâce au Y-27632 ne sont pas dépendant de la production de SMN. Les auteurs concluent que les effecteurs de RhoA pourraient constituer des cibles thérapeutiques dans la SMA, offrant ainsi une alternative aux thérapies visant à augmenter la production de SMN.

Référence : Bowerman M et coll. Rho-kinase inactivation prolongs survival of an intermediate SMA mouse model. Hum Mol Genet. 2010 Jan 22. [Epub ahead of print]