La maladie est associée à des mutations du gène LMNA, situé sur le chromosome 1 (en 1q21.2). Ce gène code les lamines A/C, deux protéines formant le réseau fibreux (lame basale) tapissant la face interne de la membrane qui enveloppe tous les noyaux cellulaires. Bien que les mécanismes pathogènes soient encore inconnus, le dysfonctionnement des lamines pourrait conduire à un mauvais assemblage de la lame basale nucléaire et altérer le fonctionnement de la membrane.

Des mutations du gène LMNA codant les lamines A/C sont également observées dans d'autres pathologies : dystrophie musculaire des ceintures (type 1B), maladie de Charcot-Marie-Tooth (forme axonale autosomique récessive de type 2), cardiopathie dilatée associée à des troubles du rythme cardiaque et lipodystrophie partielle familiale (forme autosomique dominante ou syndrome de Köbberling-Dunnigan), dysplasie acro-mandibulaire, syndrome de vieillissement prématuré (progeria ou syndrome d'Hutchinson-Gifford).

Mécanismes physiopathologiques :
Le transfert du gène LMNA dans des fibroblastes de souris dépourvus de lamine montre que les mutations dans la région C-terminale de la lamine A empêche la protéine de se lier à l'émerine. Les mutations de la région centrale produisent des défauts d'assemblage des lamines sans modifier la localisation de l'émerine.
Une étude publiée en 2003 et réalisée sur des fibroblastes de patients exprimant ou non les lamines A/C montre que celles-ci sont nécessaires à l'ancrage correct de l'émerine dans la membrane nucléaire. L'émerine et les lamines sont donc en interaction étroite dans le noyau.