Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ?
Décrite en 1860 par le docteur Duchenne, à Boulogne-sur-Mer, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou myopathie de Duchenne (''Duchenne muscular dystrophy'' en anglais) est la plus répandue des myopathies de l'enfant : elle concerne 1 garçon sur 3500 à la naissance.
C'est une maladie génétique à transmission récessive liée au chromosome X : la maladie est transmise par les mères et seuls les garçons sont atteints.

Comment se manifeste-t-elle ?

Comment évolue-t-elle ?

Comment fait-on le diagnostic ?

Que peut-on faire ?

A quoi est-elle due ?
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est liée à l'absence d'une protéine des fibres musculaires appelée dystrophine. La dystrophine est codée par le gène DMD, localisé sur le chromosome X. Ce gène a été identifié en 1986, et son produit la dystrophine a été découverte en 1987.
La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire. Elle est associée à des protéines qui forment un complexe reliant à travers la membrane cellulaire l'extérieur (matrice extracellulaire) et l'intérieur (cytosquelette) de la fibre musculaire. Un défaut de la dystrophine entraîne la rupture de ce lien et provoque une fragilisation de la membrane de la cellule musculaire. La membrane musculaire, fragilisée, ne résisterait plus aux contraintes imposées lors de la contraction, et la fibre musculaire serait détruite, en libérant les enzymes musculaires (CPK) dans le sang.
Dans environ 65% des cas de DMD, la mutation induit un décalage du cadre de lecture, entraînant la formation d’une protéine de dystrophine non fonctionnelle. 

Des mécanismes de régénération du muscle mieux connus : Les cellules satellites présentes en périphérie des fibres musculaires interviennent dans le mécanisme de régénération du muscle : ne se multipliant habituellement pas dans la fibre musculaire mature, elles sont capables de se multiplier à nouveau en cas de lésion de celle-ci. Plusieurs équipes de recherche ont montré qu'une apoptose (processus complexe conduisant à la mort cellulaire) accrue des cellules satellites du muscle squelettique dans les dystrophies musculaires était un des facteurs qui empêchait sa régénération.
A l'inverse, une protéine appelée ADAM faciliterait la régénération musculaire. Des souris mdx surexprimant le facteur ADAM, glycoprotéines de la surface cellulaire, montrent une diminution de la nécrose et de l'inflammation du muscle. Cette diminution a pu être corrélée avec l'expression augmentée de l'utrophine, de l'a7 intégrine et des glycoprotéines associées à la dystrophine (DAP). Des facteurs du type ADAM pourraient donc être utilisés pour faciliter la régénération du muscle.

Quels sont les modèles animaux ?

Où en est la recherche ?
L'existence de modèles animaux (souris, chiens, ...) atteints de DMD a permis de réaliser en 1997 les premiers essais de thérapie génique chez l'animal. L'élaboration d'un ''minigène'' (ADN complémentaire raccourci) de la dystrophine permet son inclusion dans un vecteur de type AAV (adénovirus associé, dix fois plus petit que l'adénovirus). Après injection intra-musculaire du vecteur, les dystrophines tronquées produites sont retrouvées dans la membrane cellulaire des souris mdx dont la dystrophie musculaire peut ainsi se corriger jusqu'à 80%. Des travaux sont en cours pour tester les potentialités thérapeutiques de ces constructions.

De récentes études scientifiques ont montré que, dans la myopathie de Duchenne, il existe un défaut d'oxygénation du muscle à l'exercice susceptible d'entraîner une souffrance tissulaire liée au manque d'oxygène (ischémie). Le déficit en dystrophine tant au niveau de la fibre musculaire que du revêtement des vaisseaux artériels (endothélium vasculaire) entraînerait une perturbation de la production de monoxyde d'azote (NO). L'absence ou la diminution de production de ce vasodilatateur local entraînerait un manque d'oxygénation (ischémie) du muscle lors de l'effort. Le NO déclenche en outre une production d'utrophine bénéfique chez la souris mdx privée à la fois de dystrophine et d'utrophine.

Une équipe des Pays-Bas a montré (février 2006) que les cellules hMSCs (cellules souches mésenchymales humaines) participent à la myogenèse en fusionnant avec des myoblastes issus de patients atteints de DMD et apportent ainsi la séquence codante de la dystrophine au sein des myotubes formés.

Quelles sont les pistes thérapeutiques à l'étude ?
Thérapie génique
Le saut d’exon a pour objectif de supprimer la partie du code comprenant l’erreur afin de rétablir le cadre de lecture et permettre à la cellule de fabriquer la protéine absente. La dystrophine produite est plus courte. Mais si les acides aminés manquants ne sont pas essentiels, la protéine peut être fonctionnelle. Le saut d’exon est induit par de petites molécules appelées « oligonucléotides anti-sens ».
L’équipe de L. Garcia (Généthon) a fait exprimer une dystrophine fonctionnelle dans la cellule musculaire de la souris mdx, grâce à l’injection par voie intra-artérielle ou intramusculaire, d’un vecteur AAV (Adeno Associated Virus), couplé à une petite molécule d’ARN U7.  Cette technique a permis le saut de l’exon 23 pour rétablir le  cadre de lecture (décembre 2004). Ella a été ensuite appliquée chez le chien GRMD (modèle de la DMD). Le saut multi-exons ainsi testé in vivo, ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les patients DMD. De nouveaux vecteurs (AAV et lentivirus) destinés à être utilisés chez l’homme ont aussi été développés. En mars 2006, une équipe italienne confirme l’intérêt du saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne en injectant le couple AAV-U1 par la veine de la queue de la souris mdx.
Deux problèmes principaux se posent dans l’utilisation de vecteurs viraux ou de plasmides (vecteurs d’origine bactérienne) en thérapie génique : la diffusion limitée du transgène et le risque de réaction immunitaire contre le vecteur ou le produit du gène. L’administration in utero pourrait améliorer le transfert des vecteurs car la masse tissulaire du fœtus est faible, les barrières biologiques ne sont pas encore développées et le système immunitaire est immature.

Deux nouveaux transporteurs de gènes non viraux restaurent efficacement l’expression de la dystrophine chez la souris mdx. Une collaboration franco-américaine a montré que des coplymères à blocs (vecteurs synthétiques utilisés pour transporter des molécules d’ADN ou d’ARN)  permettent de transférer le gène de la dystrophine dans des muscles squelettiques de souris mdx restaurant ainsi la production de cette protéine dans un grand nombre de fibres musculaires.

Une équipe américaine a amélioré l’efficacité d’un plasmide en couplant celui-ci avec une enzyme spéciale permettant l’intégration de l’ADN dans le génome de l’animal traité. Cette technique a permis de restaurer l’expression de la dystrophine chez la souris mdx dans de nombreuses fibres musculaires.

Dans une étude publiée en février 2006, une équipe britannique a utilisé des oligonucléotides anti-sens d’un type particulier : le morpholino phosphodiamidate. L’injection intraveineuse hebdomadaire pendant trois semaines de ces molécules a restauré l’expression de la dystrophine dans l’ensemble des muscles squelettiques de la souris, avec amélioration de la fonction musculaire. Cependant, le niveau d’expression de la dystrophine est très variable d’un muscle et l’autre, mais contrairement aux vecteurs viraux, ils ne provoquent pas de réactions.

Thérapie cellulaire
Des travaux récents ont montré que les cellules souches hématopoïétiques pouvaient contribuer à la régénération du muscle squelettique chez la souris mdx. Ces cellules seraient capables dans des conditions spécifiques de se différencier en cellules musculaires.
En 2005, les équipes de C. Dani (Inserm) ont réussi à obtenir, à partir de tissu adipeux de jeunes donneurs, des cellules souches multipotentes dénommées hMADS («Human Multipotent Adipose Derived Stem Cell»).
La cellule souche hMADS est capable de donner naissance in vitro à une cellule musculaire, osseuse, adipeuse ou de cartilage, en fonction de son environnement. Transplantées en faible quantité chez la souris mdx, ces cellules ont entraîné une expression importante et à long terme de la dystrophine humaine.

Autres pistes thérapeutiques
La sur-expression du facteur de croissance IGF-I (Insulin-like growth factor-1) dans les muscles de souris mdx réduit la pathologie dystrophique. Mais l’utilisation d’’IGF-I n'est pas envisageable pour l'instant chez l'homme en raison d'importants effets secondaires.

La myostatine est un inhibiteur endogène de la croissance musculaire. Sa suppression chez la souris mdx atténue la dystrophie musculaire. Des essais cliniques chez l’homme utilisant des anticorps bloquants contre la myostatine (laboratoire pharmaceutique Wyeth, USA) ont débuté.

L'inhibiteur de protéase " BBIC " (Bowman-Birk Inhibitor) testé dans le laboratoire de L. Sweeney (USA) sur les souris mdx améliorerait la stabilité de la cellule musculaire et n'aurait pas d'effets secondaires. Un essai clinique de phase I est planifié avec le NIH (Kenneth Fischbeck-National Institute of Health-USA).
L'inhibiteur de protéase " MYODUR " est un inhibiteur des calpaïnes, qui sont sur-activées en absence de dystrophine, conduisant à une dégradation excessive de protéines. Un essai de phase I est prévu par la société de biotechnologie Ceptor Corporation (T. Michele - USA).

Des publications ont rapporté l’amélioration du phénotype dystrophique des souris mdx par l'héréguline, et la restauration de la fonction et de la densité vasculaires chez les souris mdx par la gentamycine.
Dans une étude publiée en décembre 2005, une équipe franco-américaine a administré, par voie intrapéritonéale, de la L-arginine chez des souris mdx. Les capacités régénératrices et les propriétés contractiles des muscles, ainsi que certains paramètres histologiques ont été améliorés.

Quoi de neuf sur les essais thérapeutiques ?
Pour connaître les essais thérapeutiques (terminés, en cours et à venir), consulter la rubrique « La recherche  - Essais thérapeutiques ».

Le groupe d'intérêt Duchenne-Becker, des bénévoles concernés par la maladie à la disposition des familles
Vigilance, informations, échanges d’expériences, soutien… Il existe à l'AFM un groupe à votre écoute, spécialisé dans la dystophie musculaire de Duchenne et la dystrophie musculaire de Becker, animé par des bénévoles eux-mêmes touchés par ces maladies. Experts de leur maladie, ce groupe, s’il joue un rôle primordial en matière de soutien et d’entraide, dispose également de données précieuses pour la recherche et la prise en charge.
En étroite collaboration avec les services scientifiques et médicaux, ce groupe a donc une vocation nationale et bénéficie d'un secrétariat permanent. C’est le Conseil d’Administration qui précise les missions de ce groupe et le groupe lui restitue le fruit de leurs travaux. Au responsable bénévole de fédérer son équipe, proposer des actions, veiller à la vulgarisation de l’information scientifique destinée aux familles ou piloter les missions confiées par l’AFM, bilan budgétaire et d’activités à l’appui.

Pour contacter le groupe Duchenne-Becker
Permanence 1 vendredi par mois à Evry : 18 janvier, 8 février, 7 mars, 18 avril, 23 mai, 13 juin, 11 juillet, 5 septembre, 24 octobre, 21 novembre, 12 décembre.
Tél : 01 69 47 29 03/01 69 47 12 66 les jours de permanence à Evry.
Tél : 04 42 68 07 51 le reste du temps ou les autres jours.
E-mail : duchennebecker@afm.genethon.fr