La dystrophie musculaire oculo-pharyngée (DMOP) est une maladie musculaire d’origine génétique touchant essentiellement la population adulte et transmise selon un mode autosomique dominant. Elle a été décrite pour la première fois en 1915 chez des Canadiens d'origine française et est actuellement une des myopathies de l’adulte les plus fréquentes dans la province de Québec. Elle est rare en France où elle concerne environ une centaine de familles.

Comme son nom l’indique, la dystrophie musculaire oculo-pharyngée se manifeste par une perte progressive de la force des muscles chargés des mouvements des yeux et des paupières (oculo) et de la déglutition (pharyngés).
Elle débute tardivement, entre 40 et 60 ans.
Les premiers signes consistent en une chute des paupières (ptosis) et des difficultés à avaler. La personne est souvent obligée de pencher la tête en arrière pour pouvoir continuer à voir. On note parfois des troubles dans le mouvement même des globes oculaires dans le regard latéral ou vertical (ophtalmoplégie). Les troubles de la déglutition (dysphagie) peuvent être responsables de fausses routes, c'est-à-dire du passage de salive, de boissons ou d'aliments dans les voies respiratoires. Un test souvent utilisé en consultation consiste à mesurer le temps mis pour boire une quantité standard de liquide. A moyen-long terme, ces troubles peuvent retentir péjorativement sur l’état nutritionnel de la personne. Au niveau des performances motrices, 10% environ des patients peuvent présenter à long terme un déficit musculaire proximal surtout au niveau des membres inférieurs, l’ensemble pouvant nécessiter l’usage d’un fauteuil roulant.

Le port de lunettes munies d'un dispositif mécanique (lunettes anti-ptosis) permet de compenser en partie la chute des paupières mais ceci n’est pas toujours bien supporté. En cas d’échec, une chirurgie anti-ptosis peut être proposée de préférence en service spécialisé.
Pour limiter les fausses routes, des conseils diététiques simples (adaptation de la texture des aliments) et une rééducation de la déglutition sont toujours utiles surtout au début de la maladie. Dans ce domaine, les diététiciennes et les orthophonistes sont généralement d’une grande aide.  Lorsque ces mesures ne suffisent plus, et surtout si l’équilibre nutritionnel de l’individu est en jeu, un acte chirurgical sur le muscle crico-pharyngé peut être discuté. Alternativement, des dilatations du pharyngien et de l’œsophage par bougies sont pratiquées (notamment au Québec).

La dystrophie musculaire oculo-pharyngée est due à une anomalie du gène PABPN1 lequel est situé sur le sur le chromosome 14 dans la région 14q11.2-q13. La protéine produite, PABPN1, est une protéine du noyau cellulaire liant le polyadénylate. A l’état normal, le gène PABPN1 contient dans sa partie initiale une série de triplets GCG répétés au maximum 6 fois. Chez les individus malades, cette série dépasse ce chiffre, de 8 à 13 fois, et forme une expansion anormale susceptible d’entraver le bon fonctionnement du gène en question mais aussi du produit des gènes alentours.

Une collaboration néerlando-belge (janvier 2006) a abouti au développement d’anticorps spécifiques contre la PABPN1 capables de détecter et d’inhiber cette protéine. En présence des cellules en culture modèles de la DMOP, ces anticorps empêchent la formation des agrégats PABPN1 de manière dose-dépendante et font diminuer la taille des agrégats déjà existants.

Mécanismes physiopathologiques :

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est due à des répétitions de triplets de bases GCG (8 à 13 fois au lieu de 6) dans le gène PABPN1, localisé en 14q11.2-q13, qui code une protéine appelée PABP2 (polyadenylate binding protein 2 - ou PABPN1) présente dans les noyaux des cellules. Ces répétitions aboutissent à la formation d'expansions de type polyalanine à l'extrémité N-terminale de la protéine PABP2. Des inclusions filamenteuses des protéines PABP2 sont observées dans les noyaux des cellules musculaires. Mais une étude parue en avril 2004 montre que les inclusions filamenteuses des protéines PABP2 existent naturellement dans les neurones normaux. Leur apparition ne semble pas dépendante des expansions polyalanine. La synémine pourrait aussi participer au mécanisme de la DMOP. Le mécanisme actuellement retenu est celui d’un piégeage de certains ARNmessagers d’autres gènes par les expansions anormales et une protéine contenant plusieurs résidus alanine.

La synémine est une des protéines constituant les filaments intermédiaires des muscles squelettiques et cardiaque. En avril 2003, des études immunohistochimiques de biopsies musculaires des personnes atteintes de DMOP ont montré une accumulation anormale de desmine et de synémine.

Une équipe québécoise a montré (2005) que la sur-expression du gène PABPN1 entraînait in vitro l’augmentation de l’expression de 202 gènes. 70% d’entre eux codent des protéines nucléaires dont huit colocalisées avec PABPN1 dans les inclusions filamenteuses. Ces protéines seraient séquestrées dans les inclusions intra-nucléaires compromettant ainsi plusieurs fonctions cellulaires. 

Modèles animaux :

En 2004, une équipe japonaise a obtenu des souris transgéniques exprimant la protéine PABPN1 contenant 13 répétitions d'alanine (correspondant aux répétitions de triplets GCG). Ces souris présentent un phénotype de myopathie lorsqu'elles sont âgées, et développent des inclusions du même type que celles observées dans la DMOP humaine.

En 2005, une équipe québécoise a créé un modèle de souris exprimant la forme mutante de PABN1. Ces animaux présentent une faiblesse musculaire, des déficits de coordination et une atteinte des nerfs périphériques. Les analyses histologiques ont révélé des inclusions intra-nucléaires contenant PABPN1 dans les cellules neuronales.

Quelles sont les pistes thérapeutiques à l'étude ?

Un traitement par doxycycline (juin 2005) retarde l’apparition des anomalies biochimiques et réduit leur sévérité chez un modèle murin expérimental de la DMOP. L’efficacité de cet antibiotique de la famille des tétracyclines a déjà été démontrée sur des modèles cellulaires. Il agit probablement en réduisant la formation des agrégats et en inhibant les voies apoptotiques.

Une équipe anglaise a montré (janvier 2006) que le tréhalose réduisait les agrégats et la toxicité dans un modèle cellulaire de DMOP. Chez la souris transgénique DMOP, le traitement par tréhalose, administré par voie orale, atténue la faiblesse musculaire, diminue la formation des agrégats et réduit l’apoptose (mort cellulaire dite programmée) des fibres musculaires squelettiques. Le tréhalose est une molécule chaperonne (un sucre) qui a pour rôle de stabiliser certaines protéines dans la cellule.

Quoi de neuf sur les essais thérapeutiques ?

Un essai de thérapie cellulaire chez l’homme a été initié en 2004. Il consiste à prélever des cellules musculaires dans un muscle non atteint (cuisse ou poitrine) d'un patient atteint de DMOP. Après une mise en culture, les cellules nouvellement formées sont réinjectées dans les muscles du pharynx.

Pour connaître les essais thérapeutiques (terminés, en cours et à venir), consulter la rubrique
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