Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) forment un groupe hétérogène de maladies du nerf périphérique. Ce sont des maladies génétiques que l'on distingue selon plusieurs critères : nature de l'atteinte du nerf (axonale ou myélinique, on parle alors de CMT1 ou de CMT2), mode de transmission, anomalies génétiques… Ces maladies sont le plus souvent à transmission autosomique dominante, mais certaines formes sont liées au sexe (CMTX) et d'autres se transmettent sur un mode autosomique récessif (CMT4). Cette classification est donc complexe et obéit à plusieurs logiques. Ce sont des maladies génétiques très fréquentes puisqu'elles concernent 1 personne sur 2500, soit potentiellement 30 000 personnes en France. En fait, beaucoup des personnes concernées sont peu ou pas symptomatiques.
Les formes dominantes sont les plus fréquentes en France, mais des formes autosomiques récessives sont également rencontrées, notamment dans les familles consanguines originaires du Maghreb, ou chez les tziganes. Les CMT1 sont caractérisés par une atteinte primitive de la gaine de myéline qui entoure les nerfs (formes démyélinisantes ou dysmyélinisantes), tandis que les CMT2 sont dus à une atteinte des filets nerveux ou axones (formes axonales). Au cours de l’évolution des CMT1, survient plus ou moins précocément une atteinte axonale secondaire, qui est donc commune à tous les types de CMT, et qui conditionne l'installation des signes cliniques.

Les CMT1 constituent près de 50% des cas de CMT. Différentes anomalies génétiques ont été localisées ou identifiées, définissant autant de sous-types, correspondant au CMT1A (anomalies du gène PMP22 ), CMT1B (anomalies du gène P0), CMT1C (anomalies de la région 16p13.1-p12.3 (gène non identifié)).

Les CMT2 constituent près de 30% des cas de CMT. Plusieurs localisations génétiques permettent de distinguer les CMT2A (chromosome 1p36), CMT2B1 ou AR-CMT2A (chromosome 1q21), CMT2B (chromosome 3q13-q22), CMT2B2 ou AR-CMT2B (chromosome 19q13.3), CMT2C (à l'origine les CMT2 non A non B), CMT2D (chromosome 7p14), CMT2E (chromosome 8p21) et CMT2F (chromosome 7q11-q21).

Les maladies de Charcot-Marie-Tooth débutent la plupart du temps dans l’enfance ou chez l’adulte jeune. Les premiers signes sont le plus souvent des troubles de la marche (retard à l’acquisition de la marche, chutes, déficit des muscles releveurs des pieds qui entraînent un steppage) et des déformations des pieds (pieds creux). Ils sont dus à une faiblesse musculaire distale, c’est-à-dire des extrémités des membres et une atrophie progressive, plus marquée aux jambes (atrophie musculaire péronière). Fatigabilité, troubles de l’équilibre et pénibilité de la station debout ou à la montée des escaliers sont des symptômes fréquents. L’atteinte des mains est en général tardive, n’apparaissant qu’après plusieurs années d’évolution. Les patients présentent aussi des troubles sensitifs qui peuvent entraîner des douleurs.

Dans certaines formes, d’autres symptômes peuvent être présents : atteinte respiratoire, atteintes des cordes vocales, surdité, ulcères aux pieds. Les fonctions vitales (dont le système cardiovasculaire) et intellectuelles ne sont généralement pas atteintes.

Le diagnostic clinique est basé sur la mise en évidence d’un déficit moteur et parfois sensitif en rapport avec une atteinte du système nerveux périphérique.

L’examen électrophysiologique des nerfs, qui doit être systématique, permet de préciser le type de l’atteinte nerveuse. La mesure de la vitesse de conduction nerveuse permet en effet de distinguer une atteinte de la myéline, l’enveloppe qui entoure le prolongement de la cellule nerveuse (formes myéliniques ou CMT1 ou certaines CMT4) ou d’une atteinte primaire du neurone (formes axonales ou CMT2 ou certains CMT4).
Dans les CMT1 et dans certaines CMT4, c’est la gaine de myéline qui entoure le nerf qui est atteinte. L‘électromyogramme révèle une vitesse de conduction nerveuse diminuée (sans lien avec l’atteinte clinique).
Dans les CMT2 et dans certaines CMT4, c’est directement le nerf qui est atteint. L‘électromyogramme révèle une vitesse de conduction nerveuse plus ou moins augmentée.
L’identification du type électrique de l’atteinte nerveuse et du mode de transmission par l’étude de l’arbre généalogique permet ensuite de guider l’étude en biologie moléculaire. En effet, pour les formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth dont le gène est connu, un diagnostic moléculaire est possible : à partir d’une prise de sang, on extrait l’ADN des globules blancs et on recherche l’anomalie génétique en cause. Le diagnostic, clinique et électrophysiologique, permet aussi de déterminer le statut des membres à risque des familles. Il doit donc être réalisé en particulier chez les parents d'enfants atteints.
Le conseil génétique est basé sur l’examen électrophysiologique des membres à risque de la famille, le mode de transmission de la maladie et, dans les formes myéliniques (65 % des cas), sur l’analyse moléculaire des gènes PMP22 (CMT1A), Cx32 (CMTX) et Po. Pour les formes axonales de CMT, on étudie le gène de la connexine 32, si la généalogie ne retrouve pas de transmission père-fils (cas de la CMTX1). Quand ces gènes ont été exclus, les autres gènes à mutations rares peuvent être explorés. Le travail est alors considérable (plus de 10 gènes différents). Dans les formes myéliniques, le prélèvement d’un morceau de nerf (biopsie du nerf sural) permet éventuellement d’orienter les explorations moléculaires vers les formes autosomiques récessives par l’observation de certains caractères neuropathologiques. Habituellement, les CMT ne donnent pas lieu à un diagnostic anténatal sauf exception (formes graves ou vécu particulièrement douloureux de la maladie).

Grâce à l'étude de modèles cellulaires et/ou animaux de maladie de Charcot-Marie-Tooth, les chercheurs étudient les conséquences fonctionnelles au niveau de la myéline et des neurones des mutations identifiées chez les patients. Des essais de molécules réalisés sur ces modèles permettraient de faire un pré-tri d'éventuelles molécules à effet thérapeutique à essayer chez l'homme.

L'analyse des 2 régions du gène PMP22 contrôlant son expression (promoteurs) a révélé l'implication d'une région du promoteur 1 dans les phases tardives de formation de la myéline (myélinisation) au cours du développement ainsi que dans la remyélinisation après une lésion. Une seconde région dans le promoteur 2 semble réguler l'expression du gène dans les neurones sensitifs.

Une étude (2004) suggère que l'accumulation des neurofilaments fins dans les neuropathies de type CMT2E pourrait jouer un rôle dans la neurodégénérescence observée dans ces maladies.

Cinq mutations dans le gène codant la petite protéine de choc thermique HSP 27 (protéine chaperone assurant un repliement correct des protéines dans l’espace) ont été identifiées (2004) dans une forme axonale de CMT (CMT2F).

Une équipe japonaise a rapporté (2004) des mutations dans le gène SBF2 retrouvées dans une forme autosomique récessive de CMT (CMT4B) associée à un glaucome débutant dans l'enfance.

Une équipe internationale a mis au point (2005) une échelle de mesure de l’incapacité dans la CMT : le CNMTS (Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score).

Une équipe norvégienne a étudié (2005) rétrospectivement l'effet de la CMT sur le déroulement de la grossesse et de l'accouchement (108 naissances de 49 mères CMT par rapport à 2,1 millions de naissances contrôles). La survenue d'anomalies de présentation du bébé et de saignements post-partum chez la mère est plus fréquente dans le groupe CMT. Le recours à une intervention chirurgicale au cours de l'accouchement a doublé et l'utilisation des forceps a triplé chez les mères CMT

Une nouvelle forme de CMT démyélinisante autosomique récessive chez deux familles consanguines (libanaise et algérienne) a été décrite (2005) par une équipe française : la CMT4H. L’anomalie génétique est localisée en 12p11.21-q13.11.

Une équipe internationale a identifié (2005) chez 3 familles non consanguines (Australie, Belgique et Amérique du Nord) atteintes d’une CMT dominante intermédiaire (CMT DI B), des mutations dans le gène DNM2 de la dynamine 2. La dynamine 2 est une GTPase impliquée dans les mécanismes de fusion et de fission membranaires (mécanismes nécessaires à des processus tels que le trafic cellulaire et l'exocytose).

Le gène de la CMT dominante intermédiaire de type C (CMT DI C)  a été identifié (2006) sur le bras court du chromosome 1 (1p35). YARS code une enzyme tyrosyl-tRNA synthétase qui se situe au niveau des terminaisons axonales des neurones.