L'âge de début de la maladie reste très variable entre les différents types de CMT et y compris au sein d'une même famille : entre 1 et 20 ans pour la CMT2A, entre 20 et 40 ans pour la CMT2B, au début de la première décennie pour la CMT2C, à la deuxième ou troisième décennie pour la CMT2E, entre 15 et 25 ans pour la CMT2F et tardivement (entre 40 et 60 ans) pour la CMT2J.

Très peu de familles ont été décrites, rendant difficile l'établissement d'une description clinique précise de ces maladies. À défaut, on se réfèrera à la description générale des CMT.
Dans les CMT, les premiers signes sont le plus souvent des troubles de la marche (retard à l'acquisition de la marche, chutes, déficit des muscles releveurs des pieds qui entraînent un steppage) et des déformations des pieds (pieds creux). Ils sont dus à une faiblesse musculaire distale, c'est-à-dire des extrémités des membres et une atrophie progressive, plus marquée aux jambes (atrophie musculaire péronière).
Les patients présentent aussi des troubles sensitifs qui peuvent entraîner des douleurs.
Dans certaines formes, d'autres symptômes peuvent être présents : atteinte respiratoire, atteinte des cordes vocales (CMT2C), surdité, ulcères aux pieds et anomalies pupillaires (CMT2J).
Dans le cas de la CMT2B, la perte sensitive et les troubles trophiques (maux perforants plantaires) sont les signes cliniques les plus marquants.

L'évolution reste extrêmement variable entre les différents types de CMT et y compris au sein d'une même famille : certaines personnes présentent peu ou pas de symptômes alors que d'autres ont un handicap fonctionnel important. L'évolution est en général lentement progressive, mais elle peut aussi se faire par poussées (notamment à l'adolescence). L'évolution est conditionnée par le traitement efficace des plaies et des ulcères, en particulier au niveau des pieds.

Fatigabilité, troubles de l'équilibre et pénibilité de la station debout ou à la montée des escaliers sont des symptômes fréquents. L'atteinte des mains est en général tardive, n'apparaissant qu'après plusieurs années d'évolution.

Les fonctions vitales (dont le système cardiovasculaire) et intellectuelles ne sont généralement pas atteintes.

Les formes sévères sont rares. En règle générale, la gène fonctionnelle est modérée et la marche reste le plus souvent possible. La longévité n'est pas affectée et il est possible de conserver une activité socio-professionnelle normale ou quasi-normale dans la plupart des cas. Cependant, des aides à la marche ou un fauteuil roulant peuvent parfois être nécessaires, après quelques décennies d'évolution. L'atteinte peut également progresser vers les muscles proximaux et la face (CMT2C).

 

Le diagnostic clinique est basé sur la localisation du déficit musculaire, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique, autosomique dominant. Il doit être complété par un examen électrophysiologique des muscles (électromyogramme) pour préciser la nature de l'atteinte : après stimulation d'un nerf, la mesure de la vitesse de propagation de l'influx nerveux (vitesse de conduction) explore la composante myélinique du nerf. L'amplitude du signal quantifie le nombre de fibres nerveuses (axones-dendrites) fonctionnelles.

Comme il s'agit d'une atteinte primitive des neurones, la myéline n'est pas tout de suite altérée et les vitesses de conduction sont normales ou modérément diminuées. La biopsie nerveuse permet de confirmer la nature du processus pathologique en mettant en évidence une perte axonale qui touche aussi bien les axones de grand et petit calibre.

Ce sont des maladies rares et les connaissances moléculaires ne permettent pas encore de procéder en routine à un diagnostic moléculaire.

 

La recherche est actuellement orientée vers l’identification des gènes responsables de ces différentes formes de CMT. On notera aussi qu’il existe des recoupements avec d’autres formes de CMT ou avec le groupe des neuropathies motrices héréditaires motrices pures. Ce travail d’inventaire devrait déboucher vers une meilleure compréhension de la physiopathologique de ces maladies. Parmi les gènes identifiés récemment, celui codant pour la mitofusine semble jouer un rôle particulièrement important, et implique, pour la première fois, dans la pathogénèse de la CMT, une protéine mitochondriale

La CMT2A1
La CMT2A1 est associée à des modifications du gène KIF1Bß, codant la kinésine 1Bß, une protéine qui participe au transport des vésicules synaptiques au niveau de la mitochondrie et dont les mutations entraînent une perte de fonction de l'activité motrice.

La CMT2A2 
La CMT2A2 est due à des mutations du gène MFN2 codant la mitofusine 2 (protéine de fusion mitochondriale).

La CMT2B
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) est due à des mutations du gène RAB, localisé en 3q13-q22. Ce gène code la protéine RAB7 impliquée dans l'endocytose cellulaire.

La CMT2C
Le locus 12q23-q24 est confirmé pour la CMT2C en 2005.

La CMT2D
La CMT2D est due à des mutations du gène GARS, localisé en 7p14. Ce même gène est responsable d’une forme de neuropathie motrice pure (HMN).

La CMT2E
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2E (CMT 2E) est due à des mutations survenant dans le gène NEFL codant la chaîne légère des neurofilaments, situé sur le chromosome 8, en 8p21. La protéine NEFL, indispensable à l'organisation des neurofilaments, est associée à la croissance du nerf.

La CMT2F
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2F (CMT2F) est due à des mutations du gène HSPB1 localisé sur le chromosome 7, en 7q11-q21 et codant une protéine de choc thermique (protéine chaperone assurant un repliement correct des protéines dans l’espace). Cinq mutations dans le gène codant la petite protéine de choc thermique HSP 27  ont été identifiées (2004).
Des expériences effectuées in vitro sur des cultures de cellules ont montré que la présence de mutation sur HSP27 réduit la viabilité des cellules neuronales et induit un mauvais assemblage de certains filaments du cytosquelette (ensemble de filaments groupés en réseaux qui forme l’armature de la cellule).

La CMT2G
Des études de liaison génétique ont révélé une localisation probable de la CMT2G sur le chromosome 12, en 12q12-q13.3.

La CMT2 I & J
Les types 2I et J (CMT2J) sont dus à des mutations du gène MPZ (myelin protein zero gene), qui peuvent être également responsable de la forme démyélinisante CMT1B.

La CMT2L
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2L (CMT2L) est due à des anomalies génétiques localisées en 12q24.

La CMT DI C 
La maladie de Charcot-Marie-Tooth intermédiaire de type C est due à des mutations du gène YARS codant l’enzyme tyrosyl-tRNA synthétase, localisé sur le chromosome 1 (en 1p35).