Maladies de Charcot-Marie-Tooth démyélinisant autosomiques dominantes

Autres appellations : CMT1B, CMT1A, CMT1C, neuropathie sensitivo-motrice type 1A, neuropathie sensitivo-motrice type 1B, HMSN1A, HMSN1B, atrophie musculaire péronière, CMT1D

Mise à jour :
juin 2006, Tuy Nga Brignol (M.D.); validation, J. Andoni Urtizberea (M.D.); copyright AFM

Que sont les maladies de Charcot-Marie-Tooth démyélinisantes autosomiques dominantes (AD) ?
Ce sont des atteintes du nerf périphérique, et de façon prépondérante, de la gaine de myéline qui entoure le nerf (forme myélinique). Elles sont d'origine génétique et se transmettent sur le mode autosomique dominant (CMT1). Elles sont de loin les formes les plus fréquemment rencontrées sous nos latitudes.
On distingue quatre formes démyélinisantes autosomales dominantes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth
- la CMT1A, la plus fréquente des CMT1 (près de 70% des cas).
- la CMT1B représentant moins de 10% des CMT1 non CMT1A.
- la CMT1C, décrite seulement dans une famille irlandaise et dans une famille anglaise.
- la CMT1D, forme très rare représentant moins de 1% des CMT1 non A et non B
Comment se manifestent-elles ?
En règle générale, ces maladies débutent avant l'âge de 20 ans. Les premiers symptômes apparaissent même avant l'âge de 10 ans pour 50% des CMT1A. A l'opposé, certains patients CMT1A (porteurs de la mutation) restent asymptomatiques sur le plan clinique.
Les premiers signes sont le plus souvent des troubles de la marche (retard à l'acquisition de la marche, chutes, déficit des muscles releveurs des pieds qui entraînent un steppage) et des déformations des pieds (pieds creux). Ils sont dus à une faiblesse musculaire distale, c'est-à-dire des extrémités des membres et une atrophie progressive, plus marquée aux jambes (atrophie musculaire péronière).
Les patients présentent aussi des troubles sensitifs qui peuvent entraîner des douleurs.
Dans certaines formes, d'autres symptômes peuvent être présents : atteinte respiratoire, atteinte des cordes vocales, surdité, ulcères aux pieds.
Comment évoluent-elles ?
L'évolution reste extrêmement variable entre les différents types de CMT et y compris au sein d'une même famille : certaines personnes présentent peu ou pas de symptômes alors que d'autres ont un handicap fonctionnel important. L'évolution est en général lentement progressive, mais elle peut aussi se faire par poussées (notamment à l'adolescence).

Fatigabilité, troubles de l'équilibre et pénibilité de la station debout ou à la montée des escaliers sont des symptômes fréquents. L'atteinte des mains est en général tardive, n'apparaissant qu'après plusieurs années d'évolution.

Les fonctions vitales (dont le système cardiovasculaire) et intellectuelles ne sont généralement pas atteintes.

Les formes sévères sont rares. En règle générale, la gêne fonctionnelle est modérée et la marche reste le plus souvent possible. La longévité n'est pas affectée et il est possible de conserver une activité socio-professionnelle normale ou quasi-normale dans la plupart des cas. Cependant la forme CMT1B peut conduire à un handicap sévère chez certaines personnes, entre 20 et 40 ans.

Des études réalisées sur des patientes atteintes de CMT1A ont montré qu'il n'y a pas d'augmentation de la fréquence des complications obstétricales durant la grossesse ou l'accouchement. S'il y a aggravation de la maladie au cours de la grossesse (ce qui arrive parfois dans les formes qui ont débuté tôt), celle-ci est transitoire.
Comment fait-on le diagnostic ?
Le diagnostic clinique est basé sur la localisation du déficit musculaire, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique, autosomique dominant. Il doit être complété par un examen électrophysiologique des muscles (électromyogramme) pour préciser la nature de l'atteinte : après stimulation d'un nerf, la mesure de la vitesse de propagation de l'influx nerveux (vitesse de conduction) explore la composante myélinique du nerf. L'amplitude du signal quantifie le nombre de fibres nerveuses (axones-dendrites) fonctionnelles.
Comme il s'agit d'une atteinte de la myéline, les vitesses de conduction motrice et sensitive sont uniformément diminuées. En particulier, la vitesse de conduction du nerf médian (VCM) est inférieure à 35 m/s (Normale supérieure à 48 m/s). Ce résultat permet d'orienter l'étude en biologie moléculaire, possible à partir d'une simple prise de sang qui permet d'extraire l'ADN des globules blancs du sang.

L'anomalie génétique responsable de la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) peut être facilement retrouvée. Par contre, dans le cas des CMT1B, la recherche de mutations est délicate car il s'agit de mutations ponctuelles dans le gène P0 ou MPZ (changement d'une base dans la séquence du gène) qui sont souvent différentes d'une famille à l'autre. De plus, ces mutations de P0 ou MPZ sont rares.
Si aucune mutation n'est retrouvée dans les 4 gènes identifiés pour ces maladies (PMP-22, PMP0, LITAF et EGR2), il est envisageable de rechercher un autre locus responsable, à partir de l'existence de plusieurs cas dans la famille (famille "informative").

Dans les cas les plus difficiles, ou lorsque que le test génétique pour la PMP22 s’avère négatif, la biopsie nerveuse peut s’avérer nécessaire pour confirmer la nature du processus pathologique. On peut mettre en évidence une diminution du nombre des axones particulièrement ceux de gros calibre, une diminution de l'épaisseur de la myéline et des images en "bulbe d'oignon" dues à une prolifération des cellules de Schwann.
Si aucune mutation n'est retrouvée dans les 4 gènes identifiés pour ces maladies (PMP-22, PMP0, LITAF et EGR2), il est envisageable de rechercher un autre locus responsable, à partir de l'existence de plusieurs cas dans la famille (famille "informative").

Dans les cas les plus difficiles, ou lorsque que le test génétique pour la PMP22 s’avère négatif, la biopsie nerveuse peut s’avérer nécessaire pour confirmer la nature du processus pathologique. On peut mettre en évidence une diminution du nombre des axones particulièrement ceux de gros calibre, une diminution de l'épaisseur de la myéline et des images en "bulbe d'oignon" dues à une prolifération des cellules de Schwann.
Que peut-on faire ?
La prise en charge orthopédique comprend la kinésithérapie, qui doit être précoce, régulière et personnalisée, ainsi que l'appareillage. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie en entretenant, notamment la souplesse des articulations (la perte de la force musculaire peut entraîner des déformations articulaires). Des chaussures orthopédiques, des attelles, voire dans certains cas une intervention chirurgicale, peuvent être proposées pour compenser les difficultés à la marche.
À quoi sont-elles dues et où en est la recherche ?
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) est due à une duplication d'une région située sur le chromosome 17, en 17p11.2-p12, qui contient le gène PMP-22codant une protéine de 22 KD de la myéline. La duplication de PMP22 conduit à un "surdosage" en cette protéine.
Alternativement, il peut s’agir de mutations ponctuelles du gène PMP-22 lui-même. Plusieurs modèles animaux sont disponibles, tels la souris " trembler " ou des souris transgéniques avec des copies surnuméraires de PMP22. On a également découvert que la région PMP-22 était allélique d’une autre neuropathie héréditaire : la neuropathie tomaculaire ou dite par hyperpression (HNPP).
Une équipe germano-helvétique a étudié l'effet de l'administration d'onapristone dans un modèle de rats transgéniques porteurs de plusieurs copies du gène PMP22 et surexprimant ce gène, et ayant développé une CMT1A. Les résultats ont montré que l'onapristone réduit l'expression du gène PMP22, permettant de conserver des axones riches en myéline et d'obtenir une amélioration des performances motrices et du phénotype associé à la CMT1A.
Une équipe américaine (Université de l’Ohio) a traité (2005) deux types de souris modèles de CMT1A avec de la NT-3. Les résultats ont montré dans les deux groupes une régénération neuronale mesurée sur des biopsies de nerf sural. Une étude chez huit patients atteints de CMT1A (quatre recevant un placebo et quatre recevant la NT-3) a amélioré les troubles sensitifs et augmenté le nombre d’axones myélinisés chez les quatre patients traités. D’après les auteurs, ces résultats encourageants justifient la mise en place d’un essai à plus grande échelle, en double aveugle, testant l’effet de la neurotrophine 3 sur la CMT1A.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1B (CMT1B) est due à des mutations du gène PMP0 (ou MPZ) situé sur le chromosome 1, en 1q21-q23 et codant la protéine 0 de la myéline. Il s'agit d'une glycoprotéine localisée dans la membrane des cellules de Schwann. Les mutations, le plus souvent ponctuelles (remplacement d'un acide aminé par un autre), conduisent à un défaut de fonction de cette protéine.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1C (CMT1C) est due à des mutations du gène LITAF, localisé sur le chromosome 16, en 16p13.1-p12.3. Le gène LITAF code une protéine impliquée dans la dégradation des protéines.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1D (CMT1D) est associée à des mutations du gène EGR2 situé sur le chromosome 10q21.1-q22.1 et codant pour le facteur de transcription EGR2 (Early growth response-2 également nommé Krox20). Ce facteur de transcription à doigt de zinc est impliqué dans la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaire, et donc dans la régulation de la myélinisation du système nerveux périphérique.

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Essai Vitamine C / Maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A
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