Maladies de Charcot-Marie-Tooth démyélinisant autosomiques récessives

Autres appellations : CHN, congenital hypomyelinating neuropathy, neuropathie congénitale hypomyélinisante, CMT4E, CMT4F, CMT4B1, CMT4B2, CMT4A, CMT4C, CMT4D, CMT4H, HSMNR, atrophie musculaire péronière, neuropathie sensitivo-motrice héréditaire type Lom, neuropathie axonale autosomique récessive avec paralysie des cordes vocales, neuropathie hypertrophique de Dejerine-Sottas, neuropathie sensitivo-motrice type 3, forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4A, maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4B forme 1, maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4B forme 2, HMSNL, HMSN3, DSN, Dejerine-Sottas syndrom, syndrome de Dejerine-Sottas

Mise à jour :
juin 2006, Tuy Nga Brignol (M.D.); validation, J. Andoni Urtizberea (M.D.); copyright AFM

Que sont les maladies de Charcot-Marie-Tooth démyélinisantes autosomiques récessives (AR) ?

Légende image : schéma d'un neurone.
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Ce sont des maladies du nerf périphérique, plus précisément de la gaine de myéline qui entoure le nerf (forme démyélinisante de CMT). Parmi celles qui se transmettent sur le mode autosomique récessif, on distingue, en fonction d’une nomenclature internationale complexe et en perpétuel changement , 7 formes différentes :
- la CMT4A
- la CMT4B
- la CMT4B2
- la CMT4C
- la CMT4D, décrite initialement chez les gitans de la ville de Lom, ce qui lui a valu d'être désignée sous le nom de neuropathie héditaire sensitivo-motrice de Lom. Depuis elle a été décrite chez les gitans de quasiment toute l'Europe
- la CMT4E désignant une forme congénitale de neuropathie (CHN pour congenital hypomyelinating neuropathy). C'est la forme autosomique récessive de la CMT1D
- la CMT4F, décrite dans des familles libanaises, américaines d'origine espagnole, nord-européennes, vietnamiennes
- la CMT4 G (HMSN-Russe) décrite dans des populations tziganes de ville bulgare de Russe
- la CMT4 H décrite très récemment dans une famille algérienne et une famille libanaise.
Comment se manifestent-elles?
L'âge de début de la maladie est très variable entre les différentes formes de CMT : dans la petite enfance pour les CMT4A, 4B et 4F, dans les deux premières décennies pour la CMT4B, entre 5 et 15 ans pour la CMT4C, avant 10 ans pour la CMT4D et dès la naissance pour la CMT4E (forme congénitale sévère qui peut être responsable d'une hypotonie généralisée).

Les premiers signes sont le plus souvent des troubles de la marche (retard à l'acquisition de la marche, chutes, déficit des muscles releveurs des pieds qui entraînent un steppage) et des déformations des pieds (pieds creux). Ils sont dus à une faiblesse musculaire distale, c'est-à-dire des extrémités des membres et une atrophie progressive, plus marquée aux jambes (atrophie musculaire péronière). Une scoliose sévère, inaugurant le tableau clinique est également fréquemment rapportée dans la CMT4C.
Les patients présentent aussi des troubles sensitifs qui peuvent entraîner des douleurs.
Dans certaines formes, d'autres symptômes peuvent être présents : atteinte faciale, atteinte respiratoire, atteinte des cordes vocales, surdité (CMT4D), ulcères aux pieds.
 
Comment évoluent-elles?
L'évolution reste extrêmement variable entre les différents types de CMT et y compris au sein d'une même famille : certaines personnes présentent peu ou pas de symptômes alors que d'autres ont un handicap fonctionnel important.

Dans le cas de la CMT4C, la maladie peut progresser lentement la marche restant possible après 40 ans. La CMT4D, plus sévère, évolue progressivement vers une incapacité importante autour de la cinquantaine. De la même façon, la CMT4B conduit souvent au fauteuil roulant à l'âge adulte.

Dans le cas de la CMT4A, la maladie progresse rapidement et le déficit musculaire distal et proximal devient de plus en plus sévère.

La forme la plus précoce, la CMT4E, conduit à des problèmes moteurs (marche avec déambulateur, chaussures orthopédiques) importants dès l'âge de 6-7 ans.

Fatigabilité, troubles de l'équilibre et pénibilité de la station debout ou à la montée des escaliers sont des symptômes fréquents. L'atteinte des mains est en général tardive, n'apparaissant qu'après plusieurs années d'évolution.
Les fonctions vitales (dont le système cardiovasculaire) et intellectuelles ne sont généralement pas atteintes.
 
Comment fait-on le diagnostic ?
Le diagnostic clinique est basé sur la localisation du déficit moteur, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique, en l’occurrence autosomique récessif dans le cas présent. Il doit être complété par un examen électrophysiologique des muscles (électromyogramme) pour préciser la nature de l'atteinte : après stimulation d'un nerf, la mesure de la vitesse de propagation de l'influx nerveux (vitesse de conduction) explore la composante myélinique du nerf. L'amplitude du signal quantifie le nombre de fibres nerveuses (axones-dendrites) fonctionnelles.

Comme il s'agit d'une atteinte de la myéline, les vitesses de conduction motrice et sensitive sont uniformément diminuées. En particulier, la vitesse de conduction du nerf médian (VCM) est inférieure ou égale à 30 m/s (Normale supérieure 48 m/s). Ce résultat permet d'orienter l'étude en biologie moléculaire, possible à partir d' une simple prise de sang qui permet d'extraire l'ADN des globules blancs du sang.
Ces formes étant peu fréquentes, la recherche du locus responsable n'est entreprise que si les familles sont suffisamment "informatives".

La biopsie nerveuse peut permettre de porter le diagnostic dans certaines formes. On peut mettre en évidence une diminution du nombre d'axones particulièrement ceux de gros calibre, une diminution de l'épaisseur de la myéline et des images en "bulbe d'oignon" dues à une prolifération des cellules de Schwann, des expansions de la gaine de Schwann ou des proliférations aberrantes de myéline.
Que peut-on faire ?
La prise en charge orthopédique comprend la kinésithérapie, qui doit être précoce, régulière et personnalisée, ainsi que l'appareillage. Elle permet de ralentir l'évolution de la maladie, notamment en maintenant la souplesse des articulations (la perte de la force musculaire peut entraîner des déformations articulaires). Des chaussures orthopédiques, des attelles, voire dans certains cas une intervention chirurgicale, peuvent être proposées pour compenser les difficultés à la marche.
À quoi sont-elles dues et où en est la recherche ?
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4A (CMT4A) est due à des mutations du gène qui code la GDAP1 (Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1), situé sur le chromosome 8, en 8q21.1. Cette protéine a des homologies avec les Glutathione S-transferases. La GDAP1 est exprimée dans les cellules de Schwann et le système nerveux central et est impliquée dans le développement neuronal.
D’après une étude espagnole (2005), la CMT4A serait en fait une neuropathie d’origine mitochondriale touchant principalement les axones.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4B (CMT4B) est liée à des mutations du gène MTMR2 (Myotubularin-related protein-2) situé sur le chromosome 11 en 11q22.1. Ce gène code la protéine MTMR2 laquelle présente des similitudes avec la myotubularine (la protéine responsable de la myopathie myotubulaire liée à l'X).
MTMR2 est exprimée dans la cellule de Schwann (à des taux élevés) et dans les neurones.

Une équipe suisse-allemande a généré (2005) un modèle de souris de la CMT4B1, en introduisant, dans des cellules embryonnaires de souris, l’anomalie génétique correspondant à une mutation déjà décrite chez un patient CMT d’origine saoudienne. Les animaux homozygotes pour cette mutation présentaient des anomalies de la myéline et certaines caractéristiques cliniques similaires à celles des patients CMT4B1.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4B2 (CMT4B2) est due à des mutations du gène SBF2 localisé sur le chromosome 11, en 11p15. SBF2 code une protéine associée à la myotubularine.

Une équipe japonaise a rapporté (2004) des mutations dans le gène SBF2 retrouvées dans la CMT4B associée à un glaucome débutant dans l'enfance.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4C (CMT 4C) est due à des anomalies génétiques situées sur le chromosome 5 en 5q23-q33. Le gène en cause a été récemment identifié : il s'agit du gène KIAA1985 codant une protéine de fonction inconnue.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 4D (CMT 4D) est due à des mutations du gène NDRG1 (N-myc Downstream-Regulated Gene 1) situé sur le chromosome 8, en 8q24. La NDRG1 est une protéine qui s'exprime à de très forts taux dans les cellules de Schwann. Elle semble impliquée dans les processus d'arrêt de croissance et de différenciation cellulaire.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4E (CMT 4E) est due à des mutations du gène EGR2, qui code un facteur de transcription. Une étude publiée en 2003 a décrit une mutation dans un autre gène intitulé MPZ chez une famille atteinte de CMT4E. Cette étude montre que ces deux gènes pourraient être impliqués dans l'apparition de la CMT4E.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4F (CMT 4F) est due à des mutations du gène de la périaxine (PRX) situé sur le chromosome 19 en 19q13.13-q13.2. La périaxine est une protéine sous membranaire qui est associée à la DRP-2 (dystrophin related protein 2) et aux dystroglycanes. Il semblerait que la périaxine participe aux interactions entre les protéines de la membrane qui stabilisent la gaine de myéline ainsi qu'avec la lame basale qui entoure les cellules de Schwann.
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 4H (CMT 4H) a été décrite par une équipe française (2005) chez deux familles consanguines : une famille libanaise et une famille algérienne. L’anomalie génétique est pour l’instant seulement localisée sur le chromosome 12, dans la région 12p11.21-q13.11.

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