Myopathie des ceintures avec déficit en FKRP

Autres appellations : LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 2I

Mise à jour :
Juin 2006, J. Andoni Urtizberea (M.D., Research Director European Neuromuscular Center ), copyright AFM

Qu'est-ce que la myopathie des ceintures avec déficit en FKRP ?
La LGMD 2I est une maladie musculaire d'origine génétique. Elle appartient au groupe des myopathies des ceintures (''Limb Girdle Muscular Dystrophy'' ou LGMD) et se transmet sur le mode autosomique récessif. La nomenclature « 2I » fait référence au caractère autosomique récessif de ces affections (« 1 » désigne les formes dominantes, et « 2 » les formes récessives) et au fait que le gène FKRP à été le 9è du genre à être identifié dans une liste allant de A à K.  Initialement décrite en Tunisie en 2002 dans des populations fortement endogames, la LGMD 2I est en fait universelle et très probablement parmi les plus fréquentes des myopathies des ceintures autosomique récessives. Le même gène FKRP est aussi responsable d’une forme sévère de dystrophie musculaire congénitale avec déficit en alpha-dystroglycane (la MDC 1C selon la nomenclature internationale).
Comment se manifeste-t-elle ?
Comme les autres dystrophies de ceintures, la LGMD 2I se manifeste par une faiblesse des muscles des ceintures pelvienne et scapulaire. Les mollets et la langue sont volontiers pseudohypertrophiques. Cependant, tant dans l’âge de début que dans l’évolution, il existe une grande variabilité individuelle. Certains adultes peuvent démarrer leur maladie après 60 ans et à l’inverse, certaines formes de l’enfant se rapprochent, par leur évolutivité, des cas de dystrophie musculaire congénitale avec déficit en alpha-dystroglycane. Le tableau le plus classique reste néanmoins celui d’une myopathie Becker-like avec un début dans l’enfance ou l’adolescence, une évolution assez lente, une pseudohypertrophie des mollets et une atteinte cardiaque fréquente. Les formes pseudométaboliques (où des crampes, des myalgies et une intolérance à l’effort sont au devant de la scène) ne sont pas rares. Il en est de même pour quelques formes se révélant par une cardiomyopathie d’emblée. Chez l’enfant, on a décrit des cas de myosite pseudovirale ayant précédé la découverte d’une LGMD 2I. Il n’y a pas d’atteinte des muscles du visage, et l’intellect est toujours conservé.
Comment fait-on le diagnostic ?
Vu sa grande fréquence surtout sous nos latitudes, il faut toujours penser à une possible myopathie des ceintures de type 2I devant une pathologie dystrophique associée à une pseudohypertrophie musculaire et transmise sur le mode autosomique récessif, et ce quel que soit l’âge de début.

Les examens de débrouillage montre des tracés d’allure myopathique à l’électromyogramme et des enzymes musculaires (CPK) qui sont constamment très élevées (jusqu’à 50 ou 100 fois la normale). L’imagerie musculaire (scanner, IRM) n’est pas d’un grand secours car la sélectivité de l’atteinte musculaire est peu marquée. Il est recommandé de pratiquer de principe une IRM cérébrale afin d’étudier la présence de possibles modifications (sans conséquences cliniques) de la substance blanche comme on a pu les noter dans certaines DMC avec déficit en FKRP.

L’examen-clé pour établir le diagnostic reste la biopsie musculaire, c’est à dire le prélèvement d’un petit fragment de tissu musculaire au niveau de l’épaule ou de la cuisse, le tout sous anesthésie locale. Outre les aspects dystrophiques communs à toute myopathie des ceintures, on note une diminution marquée ou une absence complète de marquage d’une protéine membranaire appelée alpha-dystroglycane et qui appartient au complexe protéique associée à la dystrophine.  Parallèlement, on peut noter une diminution de la laminine alpha-2 (appelée aussi mérosine). L’interprétation de ces marquages est parfois délicate surtout dans les formes cliniquement peu sévères. Une méthode semi-quantitative de dosage de l’alpha-dystroglycane mais elle est aussi d’interprétation encore difficile et aléatoire.

La seule preuve formelle du diagnostic de LGMD 2I repose sur la découverte de deux mutations pathogènes dans le gène codant la FKRP. Ceci est assez facile à obtenir et ce pour deux raisons : il s’agit d’abord d’un petit gène (avec un seul exon codant à analyser). D’autre part, il existe une mutation dite L276I (transformant un acide aminé Leucine en acide aminé Isoleucine en position 276) que l’on retrouve avec une très grande fréquence surtout en Europe du Nord.

Il est à noter que bon nombre de patients étiquetés jusqu’alors comme porteurs d’une myopathie de Becker mais sans mutation dans le gène de la dystrophine se sont avérés, après révision de leur diagnostic, être des personnes atteintes de myopathie des ceintures de type LGMD2I. Certaines équipes préconisent même de tester la présence de la mutation L276I de manière systématique devant toute personne présentant une myopathie des ceintures à l’âge adulte, avant même la pratique d’une biopsie musculaire.
Comment évolue-t-elle ?
La LGMD 2I, d'expression variable, est tout aussi variable dans son âge d’installation que dans son évolution. La plupart du temps, la maladie évolue lentement, sans aucune incidence sur l'espérance de vie. Il existe cependant des cas plus sévères présentant une évolution comparable à celle de la dystrophie musculaire de Becker voire même d’une myopathie de Duchenne (avec atteinte cardiaque et respiratoire). Les cas porteurs de la mutation L276I à l’état homozygote (c’est-à-dire que les deux chromosomes sont tous les deux porteurs de la même anomalie génétique) sont en règle générale les plus bénins. Il est probable que des gènes modificateurs influent sur la gravité de l’atteinte clinique.
Que peut-on faire ?
Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce et adaptée en fonction de chaque situation personnelle. Elle permet de lutter efficacement contre les conséquences néfastes des paralysies en maintenant, notamment, la souplesse des articulations (la perte de la force musculaire peut entraîner des déformations articulaires).
Les aides techniques peuvent aussi compenser la perte de certaines possibilités motrices. Le fauteuil roulant permet de retrouver l'autonomie de se déplacer. L'atteinte cardiaque impose une surveillance précoce et permanente de préférence en milieu spécialisé. En cas de cardiomyopathie avérée, le traitement de choix repose sur les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les bêta-bloquants, ainsi que sur la transplantation cardiaque en cas d’échec des traitements précédents.
À quoi est-elle due et où en est la recherche ?
La LGMD 2I est due à des mutations du gène FKRP lequel est situé sur le chromosome 19 dans la région 19q13.3. Le terme FKRP signifie Fukutin-related protein et désigne une protéine présentant des similitudes avec la fukutine, la protéine impliquée dans une forme sévère de dystrophie musculaire congénitale décrite par Fukuyama quasi-exclusivement au Japon. Le rôle de la FKRP n'est pas encore bien connu : il s'agirait d'un glycosyl transférase pour la maturation d'une protéine essentielle à la maintenance du complexe protéique associée à la dystrophine, l'alpha-dystroglycane.
La FKRP est située dans l’appareil de Golgi de la cellule musculaire. Son dysfonctionnement est responsable d’une perte de la glycosylation de l’alpha-dystroglycane laquelle peut être visualisée indirectement par le marquage par anticorps.

Les pistes actuelles de recherche visent à mieux cerner la fréquence de la LGMD 2I au sein des dystrophies musculaires progressives, à préciser l’existence de gènes modificateurs, et à mieux comprendre le rôle et la fonction de la FKRP. Une piste thérapeutique, pour l’instant très hypothétique, consisterait à faire surexprimer une autre protéine appelée LARGE, laquelle rétablirait un certain degré de glycosylation de l’alpha-dystroglycane.

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