L’évolution de la LGMD 2A au niveau clinique est assez variable mais reste globalement assez lente. La perte de la marche peut survenir si l’atteinte s’accentue et si elle s’étend au niveau des muscles fessiers. Ceci peut intervenir 10 à 30 ans après les premiers symptômes. Une atteinte respiratoire (de type restrictif) peut s’observer mais très tard dans l’évolution et de manière inconstante. Quant aux formes avec atteinte cardiaque, elles sont exceptionnelles.

Le bilan initial montre généralement une atteinte myopathique à l’électromyogramme ainsi qu’une élévation franche des enzymes musculaires. Le muscle prélevé lors d’une biopsie musculaire (un élément capital pour l’établissement du diagnostic de calpaïnopathie) montre des aspects de dystrophie du muscle avec notamment des zones de nécrose-régénération et assez souvent des fibres dites lobulées (sans que celles-ci aient un caractère spécifique).
Il n’est pas possible de visualiser la présence ou l’absence de la calpaine 3 sur de simples coupes musculaires. Seule l’analyse de la protéine en Western-Blot permet de mettre en évidence ce déficit du fait de l’absence d’une ou deux bandes (p30 et p94). On estime néanmoins à 20% le pourcentage de cas  où le Western-Blot de la calpaine 3 est normal malgré une authentique LGMD2A (prouvée en biologie moléculaire). Il faut également se méfier des cas de diminution de signal de la calpaïne 3 observés dans d’autres myopathies. C’est le cas dans la myopathie distale de Udd ou dans certains cas de dysferlinopathies (myopathie de type Miyoshi ou LGMD de type 2B) (myopathie distale de Udd, ou dysferlinopathie notamment). On parle alors de calpainopathies secondaires, par opposition à la forme primitive que représente la LGMD 2A.
La mise en évidence de 2 mutations pathogènes dans le gène CAPN3 reste la seule preuve formelle pour le diagnostic de calpainopathie primitive. En dehors de quelques mutations fondatrices retrouvées dans certaines communautés ethniques ou géographiques, les mutations sont très variées et se répartissent sur toute la longueur du gène. Il n’est pas rare de ne retrouver qu’une mutation CAPN3 (10 à 20% des cas d’après les séries déjà publiées) sans que cela remette en question le diagnostic.

Le Zoom sur la recherche dans les myopathies des ceintures présente l'état actuel des connaissances scientifiques, mis à jour à l'occasion des Journées des Familles de l'AFM en juin 2009.