Même si l’origine de la maladie est sans doute plurifactorielle, la contraction (le raccourcissement) d’une zone d’ADN "D4Z4" semble bien jouer un rôle primordial. Cette région a été étudiée en long et en large et les zones répétées qu’elle englobe (les "repeats") ne contiennent pas de gène exprimé. Il existe bien une séquence d’un gène nommé DUX mais celle-ci ne semble ni traduite ni transformée en protéine dans les conditions physiologiques.
Les choses sont d’autant plus complexes que le chromosome 4 et le chromosome 10 présentent à leurs extrémités des zones D4Z4 pour partie semblables et qu’ils se les échangent.

 

Le raccourcissement agirait à distance, sur des gènes situés parfois très en amont de la zone D4Z4. Parmi eux, le gène FRG1 retient particulièrement l’attention des chercheurs : une souris à qui ce gène a été "greffé" en quantité anormalement élevée semble reproduire une bonne partie des symptômes de la maladie humaine.
D’autres gènes de la région, comme ANT1, ont également fait l’objet d’observations intéressantes : il serait exprimé en plus grande quantité dans les muscles des patients atteints de FSH. Le fait que la protéine ANT1 intervienne dans le métabolisme mitochondrial, pourrait à terme, ouvrir des perspectives thérapeutiques.