Le syndrome de Kennedy est en rapport avec une anomalie du gène codant le récepteur aux androgènes. Cette anomalie, sous la forme d’expansions de trois nucléotides (CAG) aboutit à la production de résidus dits "polyglutamine" attachés au produit du gène.

 

Le gène du récepteur aux androgènes se situe sur la portion longue du chromosome X dans la région Xq11-q12. Le gène est exprimé préférentiellement dans les organes sexuels mais aussi dans le muscle, la peau et les motoneurones de la moelle épinière et du tronc cérébral.

 

A l’état normal, les hormones mâles circulantes (dont la testostérone) pénètrent dans les cellules pour aller se fixer à leur récepteur dans le cytoplasme. Puis hormone et récepteur liés migrent ensemble vers le noyau et les chromosomes pour activer la production d’un certain nombre de gènes contrôlant les caractères sexuels.

 

Dans le syndrome de Kennedy, le récepteur aux androgènes muté est devenu "insensible" : la testostérone ne s'y fixe plus et le récepteur s'accumule sous la forme de petits amas (on parle d’inclusions), dans le noyau de la cellule et dans une moindre mesure dans le cytoplasme. Ces inclusions, à défaut de pouvoir être détruites dans le système d’épuration de la cellule, deviendraient toxiques. Les inclusions situées dans le noyau seraient responsables de la mort des motoneurones alors que celles dans le cytoplasme expliqueraient les manifestations non-neurologiques de la maladie (notamment endocriniennes).

 

Il est intéressant de noter que dans de nombreuses autres maladies à résidus polyglutamines (dont la chorée de Huntington), on observe des inclusions similaires, mais dans d’autres populations cellulaires (dans des tissus différents).

 

On dispose de plusieurs modèles animaux dont notamment une souris à qui l’on a pu greffer un gène humain muté. La souris développe une maladie du motoneurone et des anomalies endocriniennes assez proches de la maladie humaine. On a observé avec intérêt que les souris femelles, produisant par définition peu ou pas d’hormones mâles, étaient protégées vis–à-vis de la mort des motoneurones. Il en a été de même avec les souris mâles que l’on avait préalablement castrées, suggérant ainsi un effet protecteur de l’absence d’hormones mâles.