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Autres pistes
Des pistes nouvelles se dégagent qui pourraient avoir des applications pour de nombreuses maladies rares. Elles permettent notamment d'intervenir directement sur le gène ou le "message" qui est délivré par le gène à la cellule. Ainsi :
- les oligonucléotides mixtes (un ARN et un ADN hybridés ensemble) ont la capacité de s'associer à une partie spécifique du génome (là où il y a une mutation) et de couper l'ADN afin de retirer et remplacer la zone comprenant la mutation responsable de la maladie. Cette technique est étudiée chez l'animal pour l'hémophlie B, le syndrome de Crigler-Naajjar, l'albinisme oculocutané.
- le saut d'exon (ou exon skipping) peut permettre d'éliminer la partie mutée de l'ARNm et rendre possible la production d'une protéine légèrement différente mais fonctionnelle. Des premiers résultats spectaculaires concernant la myopathie de Duchenne ont été obtenus sur la souris à Généthon. Réalisés en moins de deux ans par Généthon, ces travaux ont permis de réparer les muscles de souris modèles de la myopathie de Duchenne, en rétablissant la production d'une protéine tronquée mais fonctionnelle. Cette technique a également été appliquée en pré-clinique à la bétathalassémie. En outre, d'autres maladies dont les protéines tronquées conservent leur fonction sont concernées : par exemple l'hémophilie A ou l'épidermolyse bulleuse. L'AFM a lancé début 2005, en partenariat avec Genatlas, un programme pour l'identification des maladies génétiques rares auxquelles cette technique pourrait s'appliquer. De son côté Généthon prépare un essai clinique sur l'Homme pour 2007.
Pour comprendre plus simplement cette technique, vous pouvez télécharger l'animation ci-dessous.
- L'AFM a souhaité, en décembre 2007, soutenir un vaste programme de recherche visant à appliquer "la chirurgie génomique" à la réparation de mutations génétiques responsables de pathologies rares. Cette technologie est fondée sur l'utilisation d'enzymes particulières (les méganucléases) pour réparer des mutations spécifiques. Dans ce cadre, une collaboration a été engagée avec une entreprise de biotechnologies qui possède une expertise unique dans l'utilisation des méganucléases à des fins thérapeutiques. Dès 2008, les premières étapes de mise en oeuvre de ce projet sur cinq ans devraient consister à définier des cibles thérapeutiques, puis à sélectionner et à réaliser des méganucléases à façon qui devront ensuite être testées et validées.
- des oligonucléotides antisens peuvent moduler l'expression d'un gène. Cette technique est appliquée, dans des études pré-cliniques, à des maladies génétiques dominantes avec expansion de triplets comme la myotonie de Steinert, le syndrome de l'X fragile, l'ataxie spinocérébelleuse, l'ataxie de Friedreich ou la maladie de Huntington.
- la translecture d'un codon stop permet, à l'aide de produits, de débloquer l'arrêt prématuré de la production d'une protéine pour certains malades atteints de myopathie de Duchenne, de mucoviscidose ou de mucopolysaccharidose de type 1.
- la stimulation de l'expression d'un gène foetal ou alternatif grâce à certains produits pharmacologiques pourrait permettre de pallier la protéine déficiente. Cette technique serait applicable notamment pour les amyotrophies spinales (gène SMN2), la myopathie de Duchenne (gène de l'utrophine), la bétathalassémie et la drépanocytose (gène de l'hémoglobine foetale).
- des protéines recombinantes peuvent être mises au point pour compenser la déficience comme dans la maladie de Fabry et la maladie de Gaucher.
Le saut d'exon, explications en images
En modifiant la fonction d'un gène présent naturellement dans nos cellules, des chercheurs de Généthon, le laboratoire du Téléthon, ont obtenu en 2004 un saut d'exon qui rétablit durablement la production d'un dystrophine musculaire de Duchenne (souris mdx). Cette avancée pourrait s'appliquer non seulement à la myopathie de Duchenne mais aussi à d'autres maladies neuromusculaires, et, plus largement, à d'autres maladies génétiques. Explications en images 3D de cette intervention réussie sur l'ARN.
Durée : 2mn35
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